Rysunek 1: Przykład obliczenia wartości granicznych dla produkcji leków dustnych (wszystkie dane liczbowe zostały podane przez autora).

Ten artykuł pierwotnie ukazał się w numerze 6 / 2025 czasopisma Pharmind.
Dostępny tutaj za zgodą wydawcy.

Abstrakt

Skuteczna walidacja procesu czyszczenia jest jednym z podstawowych elementów udanej inspekcji regulacyjnej w przemyśle farmaceutycznym. Ciągłym wyzwaniem jest opracowanie i utrzymanie programu walidacji czyszczenia, który spełnia wszystkie wymogi regulacyjne. Odpowiedni program obejmuje strategie rozwoju procesu czyszczenia, bracketingu produktów, grupowania sprzętu, szkolenia pracowników, metod analitycznych oraz pobierania ich próbek, a także kryteria akceptacji i ustalanie limitów do walidacji. W tym artykule przyjrzymy się przygotowaniom wymaganym do przeniesienia działań związanych z walidacją czyszczenia na platformę cyfrową. Cyfrowe przetwarzanie danych ma kilka zalet, a autor chce pokazać niektóre z kluczowych aspektów również z perspektywy cyfrowej transformacji w produkcji farmaceutycznej. Co więcej, celem transformacji cyfrowej może być szybsze podejmowanie decyzji, czy nowe receptury mogą być wdrażane w zakładzie, czy są one niedobrym pomysłem. Ten aspekt również zostanie omówiony.

Wstęp

W przemyśle farmaceutycznym już w ostatnich latach pojawiło się wiele artykułów i publikacji związanych z cyfryzacją. Niniejszy artykuł ma na celu przyjrzenie się toczącym się dyskusjom na temat cyfryzacji i skupienie się na pojedynczych aspektach związanych z procesami czyszczenia, ich dokumentacją oraz optymalizacją.

Celem jest nakreślenie potencjalnych zysków i podkreślenie korzyści, jakie osiąga się podczas przechodzenia z tradycyjnych systemów opartych na papierze do środowiska, w którym procesy te są wspierane przez zatwierdzone rozwiązania cyfrowe.

Tym artykułem autor chce podnieść świadomość na temat dominacji protokołów ręcznych i papierowych w przemyśle farmaceutycznym. Bardzo często brakuje rozmowy pomiędzy odpowiednimi interesariuszami i zespołami w zakresie digitalizacji tych procesów. Podczas rozmowy można zauważyć, że wielu profesjonalistów z branży farmaceutycznej ciągle uważa, że procesy oparte na papierze są nadal wydajne i skuteczne. Autor ma nadzieję, że po zapoznaniu się z tym artykułem zalety cyfryzacji staną się jeszcze bardziej oczywiste.

Uwagi dotyczące dokumentacji papierowej

Walidacja czyszczenia jest ważnym aspektem zapewnienia jakości w produkcji farmaceutycznej. Odgrywa kluczową rolę w zapewnieniu, że sprzęt produkcyjny jest odpowiednio czyszczony, aby zapobiec zanieczyszczeniu krzyżowemu między produktami, co może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjentów, integralność produktu i jego skuteczność.

Aby rozpocząć projekt walidacji czyszczenia w produkcji farmaceutycznej do walidacji procesu mycia, należy podjąć szereg podstawowych działań. Zadania te często obejmują obliczenia, tabele oraz analizę danych, takich jak planowanie projektu, obliczanie całkowitej powierzchni styku produktu, obliczanie limitów maksymalnego bezpiecznego przeniesienia osadów (MSC, maximum safe carryover), działania związane z bracketingiem oraz identyfikacja najgorszego przypadku dla produktu.

W przypadku tych działań zwalidowane narzędzia cyfrowe mogą znacznie poprawić integralność danych. Autor pragnie wyjaśnić to stwierdzenie na przykładzie tabeli służącej do obliczania limitów MSC w produkcji leków doustnych (rys. 1).

Rysunek 1 jest przykładem tego, w jaki sposób MSC może być oceniany przy użyciu różnych sposobów obliczania dopuszczalnych limitów przeniesienia osadów, w tym limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotnych, o których mowa w Załączniku UE 15¹.

Pytania bezpośrednio związane z tymi typami tabel mogą brzmieć:

1. Czy źródło danych jest znane?
2. Kto wprowadził dane?
3. Czy dane są zatwierdzane przez odpowiednich ekspertów merytorycznych (SME, subject matter experts)?
4. Kiedy i kto dokonał ostatniej zmiany danych?
5. Czy istnieje odpowiednia procedura inicjowania przepływów pracy, gdy liczby lub obliczenia muszą zostać zaktualizowane w tabeli?
6. W jaki sposób firma upewnia się, że wszyscy odpowiedni pracownicy pracują z najnowszą wersją tabeli?

Aby skutecznie sprostać tym wyzwaniom, zaobserwowano różne podejścia. W systemach opartych na dokumentach papierowych najbardziej czasochłonnym zadaniem jest zazwyczaj przepływ zatwierdzania dokumentów. Proces ten polega na wydrukowaniu dokumentu i rozesłaniu go do odpowiednich interesariuszy w celu złożenia podpisów - często jest to rozwlekła i powolna procedura.

Kolejne kroki w procesie zarządzania dokumentami obejmują przechowywanie fizycznej wersji w pomieszczeniu archiwum, a także zeskanowanej wersji w sposób cyfrowy, tak jak np. na witrynie SharePoint. Metody te stwarzają jednak wiele trudności, zwłaszcza gdy treść dokumentu wymaga aktualizacji – np. przy wprowadzaniu nowego produktu. Pracownicy są następnie zobowiązani do sprawdzenia, czy pracują z poprawną wersją dokumentu, porównując zarchiwizowaną wersję papierową ze zeskanowaną kopią oraz najbardziej aktualnym plikiem elektronicznym.

Aby przezwyciężyć te nieefektywne i podatne na błędy praktyki, firmy mogą zwrócić się do alternatyw, takich jak pliki chronione hasłem lub elektroniczne systemy zarządzania dokumentami (DMS, document management systems). Dzięki takim systemom zatwierdzone dokumenty są przechowywane oraz udostępniane w bardziej usprawniony i bezpieczny sposób.

Rysunek 2: Tabela podstawowych danych w cyfrowym zwalidowanym narzędziu do walidacji mycia.

Cyfryzacja w walidacji — identyfikacja najgorszych przypadków

Wdrożenie zwalidowanego narzędzia cyfrowego może rozwiązać kilka problemów związanych z tradycyjnymi procesami papierowej dokumentacji. Oto kilka sposobów, w jakie system cyfrowy może poprawić wydajność i zgodność:

1. Generowanie dokumentów: System umożliwia tworzenie określonych profili użytkowników o różnych poziomach dostępu, takich jak autor, recenzent i osoba zatwierdzająca. Gwarantuje to, że tylko wyznaczone osoby mogą uzyskać dostęp do dokumentów i wykonywać odpowiednie zadania, zachowując w ten sposób kontrolę i integralność w całym cyklu dokumentu.
2. Historia zmian: Gdy każdy użytkownik loguje się do systemu przy użyciu swoich unikalnych danych uwierzytelniających, wszystkie działania podjęte na danym dokumencie mogą być natychmiast śledzone. Ta funkcja zapisuje, kto wprowadził zmiany, kiedy zostały wprowadzone i jakie są ich przyczyny, zapewniając pełną identyfikowalność i poprawiając zgodność z Dobrą Praktyką Dokumentacyjną (GDP, Good Documentation Practice).

Na przykład przy obliczaniu maksymalnego bezpiecznego przeniesienia osadów (MSC) pierwszym krokiem w zwalidowanym, cyfrowym oprogramowaniu byłoby wprowadzenie do systemu tzw. danych podstawowych (rys. 2). Tworzy to dokładny zapis danych od samego początku, co usprawnia kolejne kroki i zapewnia spójność w całym procesie, biorąc również pod uwagę proces zarządzania zmianami w przypadku konieczności wprowadzenia ich.

Rysunek 2 przedstawia listę danych podstawowych niezbędnych do przeprowadzenia oceny MSC. Zakres i szczegółowość danych podstawowych mają kluczowe znaczenie dla strategii zastosowanej do określenia bezpiecznego limitu przeniesienia osadów, która jest identyczna z omówioną wcześniej metodą wprowadzania ręcznego. Jednak wykorzystanie danych podstawowych w zwalidowanym oprogramowaniu ma oczywiście pewne zalety.

Jedną z kluczowych zalet zwalidowanego oprogramowania jest to, że użytkownicy nie mogą losowo dodawać lub usuwać parametrów tylko dlatego, że wydają się one istotne dla konkretnego produktu. Ten poziom kontroli oznacza, że minimalny zestaw danych (dane podstawowe) musi być wprowadzany i autoryzowany przez wyznaczone osoby. Wymóg ten zapewnia spójność, ponieważ obliczenia bezpiecznego przeniesienia osadów są zawsze obliczane przy użyciu tego samego zestawu danych dla wszystkich produktów i urządzeń.

W kontaktach ze specjalistami ds. zapewnienia jakości autor dowiedział się, że doceniają oni wskazówki dotyczące wymaganych danych podstawowych. W obecnej sytuacji istnieje znaczna niepewność co do tego, jakie elementy należy poddać ocenie, co często prowadzi strony do rozważania nadmiernych i potencjalnie nieistotnych danych. Ta dodatkowa kontrola może wydłużyć czas potrzebny na ukończenie oceny przy użyciu tradycyjnych, ręcznych metod . Z drugiej strony, w środowisku oprogramowania cyfrowego istnieje jasna instrukcja, które parametry należy ocenić, co może przyspieszyć ukończenie każdej oceny.

Wykorzystując dane podstawowe wraz z wbudowaną logiką oprogramowania do obliczania MSC, system cyfrowy konsekwentnie identyfikuje limity przy użyciu dokładnie tych samych danych i tła obliczeniowego. W związku z tym oprogramowanie może wskazać limit MSC dla każdego elementu wyposażenia, a określenie to można wygodnie wyświetlić w interfejsie oprogramowania przedstawiającym dopuszczalną powierzchnię (SAL, Surface Acceptable Limit, rys. 3).

Wykorzystanie narzędzi cyfrowych do działań związanych z walidacją czyszczenia, takich jak identyfikacja maksymalnego bezpiecznego limitu, pokazuje potencjalne korzyści płynące z przejścia z systemu opartego na papierze na podejście cyfrowe. Jedną z głównych zalet jest zwiększona zgodność, ułatwiona dzięki posiadaniu aktualizowanego na bieżąco dziennika historii, w którym można łatwo śledzić wszystkie działania. Gwarantuje to, że dane są zawsze gotowe do przypisania, czytelne, aktualne, oryginalne i dokładne (ALCO Wykorzystując te cyfrowe zalety, organizacje mogą osiągnąć wyższy standard integralności danych i wydajności procesów, co ostatecznie zwiększa zapewnienie jakości procedur walidacji czyszczenia.

Rysunek 3: wartość SAL obliczana przez oprogramowanie cyfrowe.

Na formularzu (rys. 4) możemy zobaczyć pola, które pracownicy muszą wypełniać ręcznie. Oprócz rejestracji temperatury i wilgotności, pracownik jest również zobowiązany do odnotowania czasu kontroli wraz z inicjałami i datą. Pola temperatury i wilgotności są zaznaczone na pomarańczowo, ponieważ są to niezbędne informacje. Z drugiej strony pola zaznaczone na niebiesko służą do potwierdzenia, kiedy i kto zapisał te dane.

Jeśli proces ten jest przeprowadzany przy użyciu zatwierdzonego oprogramowania cyfrowego, pracownik najpierw loguje się do systemu za pomocą unikalnych danych uwierzytelniających. Po zalogowaniu się do harmonogramu dziennego wyświetli się zadanie odczytu wilgotności i temperatury. Pracownik odczytuje pomiary z czujników i wprowadza wartości bezpośrednio do systemu, który automatycznie rejestruje i zapisuje szczegółowe informacje o tym, kto i kiedy wykonał zadanie.

Podczas gdy papierowy formularz jest zwykle wypełniony i archiwizowany, chyba że zostaną wykryte dane niezgodne ze specyfikacją, narzędzia cyfrowe oferują większe możliwości. Zapewniają one przejrzystą wizualizację tendencji temperatury (rys. 5), potencjalnie w różnych porach roku, oferując wgląd w spójność tych wartości.

Porównując wypełniony formularz (rys. 4) z oceną graficzną narzędzia cyfrowego (rys. 5) widać, że ocena graficzna ma istotne zalety. Na podstawie oceny graficznej można łatwo zidentyfikować:

1. Jakie są górne i dolne limity?
2. Pozycja danych związanych z limitami.
3. Czy można zaobserwować jakieś tendencje?

Identyfikacja powyższych szczegółów prowadzi do tego, że dane są o wiele łatwiejsze do zrozumienia.

Rysunek 5: Wykres umożliwiający monitorowanie temperatury w magazynie z pomocą narzędzia cyfrowego.

Ciągła weryfikacja procesu czyszczenia

Wykorzystanie takiego narzędzia cyfrowego nie tylko usprawnia zapis danych, ale może również ułatwić statystyczną ocenę danych z biegiem czasu. Może to nawet pozwolić na dostosowanie częstotliwości kontroli, potencjalnie zmniejszając liczbę zadań dla pracowników.

Oprócz lepszego zrozumienia procesu, statystyczna ocena zdolności procesu (rys. 6) może być wykorzystana do podejścia do walidacji czyszczenia opartego na ryzyku w celu określenia poziomu nakładu pracy, formalności i dokumentacji². Aktualne wytyczne, takie jak ASTM E3106-22​​​​​​​ Standardowy przewodnik dotyczący rozwoju oraz walidacji procesów mycia opartych na nauce i analizie ryzyka³, podkreślają, że zaleca się, aby procesy czyszczenia wykorzystywały technologie do pomiaru, kontroli i rejestrowania krytycznych zmiennych czyszczenia w celu wykrycia krytycznych awarii i zapewnienia niezawodnej oraz spójnej wydajności procesu. Przedstawiono również statystyczną ocenę danych z tych podejść. Można opracowywać modele, a kolejne serie można porównywać z modelem w celu określenia, czy czyszczenie jest równoważne modelowi, czy też jest stosowane do zwalniania sprzętu w czasie rzeczywistym (patrz sekcja 9.4.5.1 oraz 9.4.5.2 ASTM 3106-22).

Czynności te nie będą możliwe przy użyciu tradycyjnej, papierowej dokumentacji/dziennika pokładowego. W tym przypadku można to zrealizować tylko poprzez dodatkowe wysiłki, ręczne przenoszenie danych do systemu cyfrowego.

Rysunek 6: Profil temperaturowy procesu czyszczenia oraz procesor korzystający z cyfrowego rozwiązania.

Digitalizacja formularzy w pomieszczeniach produkcyjnych

Oprócz dokumentacji związanej z myciem powierzchni mających kontakt z produktem i działaniami związanymi z walidacją czyszczenia, w środowiskach produkcyjnych istnieją inne działania związane z higieną, które wymagają dokładnej dokumentacji. Jednym z takich przykładów jest czyszczenie pomieszczeń produkcyjnych. Aktualną praktyką dokumentowania miejsca/pomieszczenia, w którym należy przeprowadzić czyszczenie, jest korzystanie z formularzy/dzienników, takich jak ten pokazany na rys. 7.

Rysunek 7 pokazuje, w jaki sposób czynności czyszczące, które są wymienione po lewej stronie rys. 7, są rejestrowane za pomocą inicjałów i podpisów pracownika, który je wykonał. Podejście to nie pozwala jednak na uchwycenie istotnych szczegółów, takich jak czas trwania czyszczenia lub dokładny czas jego wykonania, o czym świadczy ich brak na rys. 7. Ponieważ zapis odbywa się w formie papierowej, jest ona dostępna tylko w konkretnym pomieszczeniu produkcyjnym, w którym odbywa się mycie. W związku z tym zapoznanie się z tym formularzem wymaga obecności na danym obszarze.

Rysunek 7: Dokumentacja sprzątania hali produkcyjnej (działania miesięczne).

Dokument przedstawiony na rys. 7 jest sprawdzany co miesiąc. Gdy niezgodność zostanie wykryta, rozpoczyna się dochodzenie. Jednak znaczne opóźnienia między wystąpieniem zdarzenia a jego odkryciem mogą utrudnić ten proces, ponieważ personel może mieć trudności z przypomnieniem sobie szczegółów, w tym tego, co się stało, kiedy i dlaczego.

Wdrożenie cyfrowego oprogramowania do sprzątania pomieszczeń produkcyjnych (rys. 8) może usprawnić monitorowanie aktualnego stanu pomieszczeń, wskazując, czy są one czyste, brudne, czy też są w trakcie czyszczenia. Ułatwia również śledzenie czasu potrzebnego do ukończenia czyszczenia. Korzystając z narzędzia cyfrowego, uzyskujemy natychmiastowy wgląd we wszystkie wykonywane działania, co usprawnia nadzór ora identyfikację wszelkich problemów.

Odejście od procesów opartych na papierze, takich jak walidacja czyszczenia i czynności związane z notowaniem w dzienniku, o których autor mówił wcześniej, na rzecz cyfrowego narzędzia programowego może znacznie usprawnić działania.

Wraz z przyjęciem rozwiązań cyfrowych można wyeliminować następujące czasochłonne czynności:

1. Ręczne przygotowanie dokumentu, w tym aktualizacja dat i innych istotnych szczegółów.
2. Drukowanie dokumentu; Ma to również korzystny wpływ na zrównoważony rozwój, ponieważ zmniejsza się zużycie papieru.
3. W razie potrzeby ręczne poprawienie wydrukowanego dokumentu, co może wymagać dodatkowego pisania.
4. Fizyczna dystrybucja wydrukowanego dokumentu do miejsca, w którym jest potrzebny.
5. Ręczne wypełnianie formularzy papierowych, dzienników lub instrukcji.
6. Gromadzenie wypełnionych dokumentów do późniejszego wglądu i archiwizacji.
7. Sprawdzenie dokumentów.
8. Archiwizacja fizycznego dokumentu, która obejmuje przechowywanie oraz zarządzanie przestrzenią magazynową.
9. Lokalizowanie dokumentu podczas inspekcji lub audytów, proces, który może być czasochłonny i trudny, jeśli dokumentacja jest obszerna.

Co ciekawe, autor odkrył, że zakład produkcji farmaceutycznej zatrudniający ok. 500 pracowników drukuje rocznie ponad 170 000 arkuszy papieru. Biorąc pod uwagę wszystkie wymienione powyżej etapy obsługi, odpowiada to około 3 ekwiwalentom pełnego czasu pracy przeznaczonym wyłącznie do zarządzania tymi wydrukami.

Rysunek 8: Przegląd czynności związanych z czyszczeniem w pomieszczeniu produkcyjnym z pomocą narzędzia cyfrowego.

Cyfryzacja sprzyja optymalizacji

W niniejszym artykule autor omówił kilka przykładów przeniesienia dokumentacji papierowej do narzędzia cyfrowego. Wspólną cechą wszystkich przykładów jest to, że narzędzie cyfrowe będzie dostarczać dane w czasie rzeczywistym, a nie podczas recenzji i przeglądów odbywających się po określonym czasie. Również samo zrozumienie procesu poprawia się z pomocą narzędzia cyfrowego, ponieważ zespół może przeglądać i oceniać dane w bardziej właściwy sposób (nawet korzystać z oceny statystycznej i modeli). W oparciu o to ulepszone zrozumienie procesu można rozpoznać możliwości optymalizacji, a często także znacznie łatwiej je ocenić. Jeśli spojrzymy w przyszłość na aspekt wykorzystania sztucznej inteligencji (AI) w operacjach farmaceutycznych, cyfryzacja, która ma miejsce dzisiaj, jest zdecydowanie pierwszym krokiem do stworzenia źródła danych dla tych nowych technologii.

Podsumowanie

W tym artykule zbadano potencjał wykorzystania zatwierdzonego cyfrowego narzędzia programowego do zarządzania szerokim wachlarzem działań, od walidacji czyszczenia, takiej jak identyfikacja maksymalnego bezpiecznego limitu osadów, po monitorowanie higieny środowiskowej, a nawet rutynowe zadania związane z dziennikiem. Najważniejszą zaletą korzystania z narzędzia cyfrowego jest ulepszona kontrola jakości, jaką oferuje dzięki łatwemu dostępowi do wszystkich danych w dowolnym momencie. Wdrożenie zatwierdzonego oprogramowania cyfrowego umożliwia ocenę danych za pomocą narzędzi statystycznych lub innych metod, zapewniając, że wszystkie działania zakładu są pod kontrolą, co zapewnia w ten sposób zarówno bezpieczeństwo pacjentów, jak i jakość produktów farmaceutycznych.

Źródła

1. EudraLex - Tom 4 - Zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP, Good Manufacturing Practice) - Załącznik 15 Kwalifikacja i walidacja, marzec 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf​​​​​​​
2. Walsh A, et al. The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, ans Documentation In Cleaning Validation. 11 grudnia 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- determining-the-level-of-effort-formality-documentationin- cleaning-validation-0001
3. ASTM International, 2022. E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation. ASTM E3106, West Conshohocken, PA (USA). store.astm.org/ e3106-22.html

Linki zostały sprawdzone 12 marca 2025.