Wstęp

Wraz ze zmianami standardów regulacyjnych, walidacja czyszczenia jest kluczowym elementem utrzymania jakości produktu oraz bezpieczeństwa pacjentów w przemyśle farmaceutycznym. Zmiana w kierunku podejścia opartego na ryzyku wymaga dogłębnego zrozumienia i wdrażania poprzez solidne metodologie oraz precyzyjne kryteria. W tym artykule przeanalizujemy typowe przeszkody w ustanawianiu skutecznych programów walidacji czyszczenia opartych na ryzyku, a także przedstawimy spostrzeżenia dotyczące złożoności ustalania limitów.

Błąd krytyczny w walidacji czyszczenia: Ustanowienie niewłaściwych progów granicznych

Częstym błędem w kwestii walidacji czyszczenia jest niewłaściwe ustawienie progów granicznych, na które często mają wpływ powierzchowne interpretacje lub poleganie na przestarzałych metrykach. Limity ekspozycji oparte na kryteriach zdrowotnych (HBEL, health-based exposure limits) mają zasadnicze znaczenie dla zapewnienia, że zanieczyszczenie nie zagraża bezpieczeństwu pacjentów, a zatem są bardzo dobrym sposobem na identyfikację ryzyka, ale nie są dobrze dostosowane do ustalania limitów czyszczenia dla detergentów. Błędne obliczenie lub niewłaściwe wdrożenie tych limitów może prowadzić do niewystarczająco odpowiednich protokołów czyszczenia, które nie ograniczają ryzyka we właściwym stopniu.

• Pojawienie się limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotnych przed Załącznikiem 15 i wytycznymi ASTM
  Jeszcze przed wydaniem Załącznika 15 w Europie, podstawy dla limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotych były ustalane równolegle z postępami wynikającymi z wytycznych ASTM i wytycznych 2010 Risk-MaPP wraz z koncepcją ADE pojawiającą się w Ameryce Północnej. Zmiany te oznaczają całościowe zrozumienie procesu czyszczenia, wykraczające poza proste zastosowanie statycznej liczby jako limitu.
• Błędna interpretacja metod opartych na ryzyku
  W przeciwieństwie do podejść zależnych od stałych kryteriów, takich jak 10 PPM lub LD50, podejście oparte na ryzyku zaleca kompleksową ocenę środków chemicznych, czyszczących oraz pozostałości produktów. Przy ustalaniu limitów nie chodzi tylko o przestrzeganie uzyskanej wartości, ale o zapewnienie, że progi bezpieczeństwa w praktyce nigdy nie zostaną przekroczone.
  
  Na przykład, określenie poziomu pozostałości na poziomie 20 miligramów jako dopuszczalnego dziennego narażenia na  sprzęcie nie ma być punktem docelowym dla rutynowej analizy, ale raczej limitem, do którego nie należy się zbliżać. Skuteczne zarządzanie ryzykiem wymaga, aby działania były monitorowane i wartości były znacznie poniżej tego limitu, aby zapobiec potencjalnemu wpływowi na pacjentów.

Od limitów opartych na dozach do limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotnych

Przejście branży od przybliżonych wartości opartych na dopuszczanych dozach, które koncentrują się wokół rzeczywistej lub poważnej toksyczności potwierdzonej takimi wskaźnikami jak LD50, do limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotnych, wskazuje na postęp w protokołach bezpieczeństwa. Ograniczenia oparte na dozach działają w oparciu o założenie, że efekt wystąpił, a następnie włączają środki bezpieczeństwa, aby zaprezentować akceptowalny, dolny limit.

Z drugiej strony, limity ekspozycji oparte na kryteriach zdrowotnych są zależne od braku niekorzystnych skutków podczas testów na organizmach połączonym ze współczynnikami bezpieczeństwa na poziomie „braku skutków” w celu zapewnienia bezpieczeństwa ludzi. Metodologia ta prezentuje bardziej konserwatywne i zapobiegawcze podejście, które odzwierciedla zapobiegawcze nastawienie współczesnych praktyk walidacji czyszczenia opartych na ryzyku.

Zalecenia dotyczące aktualnych praktyk ustalania limitów

• Odrzucenie przestarzałych wskaźników: Firmy powinny stopniowo wycofywać się z limitów opartych na dozach bazujących na ostrej toksyczności i przechodzić w kierunku limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotnych.
• Wprowadzenie konserwatywnych limitów opartych na kryteriach zdrowotnych: Ustanowienie limitów, które zapewniają wystarczające bufory bezpieczeństwa łagodzące nieoczekiwane wahania poziomów zanieczyszczenia i umożliwiające podjęcie działań zapobiegawczych przed osiągnięciem krytycznych poziomów.
• Ostrożnie korzystanie z danych z przeszłości: Tam, gdzie nowsze limity ekspozycji oparte na kryteriach zdrowotnych przekraczają limity z przeszłości, należy traktować te drugie jako wzorcowe poziomy ostrzegawcze, aby zapewnić spójny margines bezpieczeństwa.
• Ciągła edykacja: Inwestowanie w edukację wszystkich interesariuszy w zakresie dynamiki i znaczenia limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotnych umożliwi lepsze zrozumienie ich zastosowania.
• Przygotowanie do inspekcji regulacyjnych: Należy upewnić się, że procedury walidacji czyszczenia, dokumentacja oraz uzasadnienia ustalania limitów są zgodne z aktualnymi wytycznymi szanowanych organów, takich jak Europejska Agencja Leków, ASTM i ISPE, co wzmacnia pozycję organizacji w przypadku inspekcji.

Podsumowanie

Przyjęcie opartego na ryzyku podejścia do walidacji czyszczenia opiera się na zastosowaniu limitów ekspozycji opartych na kryteriach zdrowotnych i zastępuje przestarzałe kryteria oparte na dozach strategią opartą na bezpieczeństwie. W miarę jak poznajemy niuanse oczekiwań regulacyjnych i dążymy do doskonałości w produkcji farmaceutycznej, odpowiedzialność za ciągłe udoskonalanie swoich strategii i kompleksowość oceny ryzyka leży na specjalistach ds. walidacji.