Co to jest strategia kontroli zanieczyszczeń (Contamination Control Strategy, CCS)?

Osoby zaznajomione z przepisami UE wiedzą, że dokumenty zawierają glosariusz. Gdy słyszymy określenie „strategia kontroli zanieczyszczeń”, możemy spodziewać się, że znajdziemy jasną ich definicję w glosariuszu.

W poprzednim ​​​​​​projekcie Załącznika 1 z 2017 r. wspomniano o strategii kontroli zanieczyszczeń (CCS) i umieszczono ją w kontekście, ale nie uwzględniono w glosariuszu. W międzyczasie definicja ta została dodana do aktualnej wersji (12), co prowadzi do pytania, dlaczego?

Czy to ma znaczenie i o czym to informuje? Te trzy słowa pasują do siebie, a gdy zostaną połączone, informują wyraźnie, jak należy postępować. Zarówno sekcja dotycząca zakresu Załącznika (1), jak i sekcja zasadnicza (2) projektu Załącznika z 2017 r. oraz projekt z 2020 r. (wersja 12) podają przydatne informacje dotyczące konieczności wdrożenia systemu CCS. W istocie jest to cykliczny proces mający na celu skłonienie producentów do zidentyfikowania, oceny i kontroli ryzyka zanieczyszczenia produktów oraz, w rezultacie, ochrony użytkownika końcowego.

Dlaczego wymóg ten został dodany do projektu Załącznika? Wystarczy spojrzeć na najnowszą listę przypadków wycofywania leków, cytatów z przepisów, a nawet zgonów spowodowanych zanieczyszczeniem produktów sterylnych, aby zrozumieć, że problem ten jest prawdziwy i aktualny. Przemysł farmaceutyczny jest dobrze zorientowany w niezliczonych przyczynach i skutkach zanieczyszczeń, ale perspektywa długoterminowa sprawia, że ma się wrażenie, iż producenci są bezradni w zapobieganiu ponownym przypadkom.

Przepisy i obecne zasady GMP są aktualizowane, gdy zostaną zidentyfikowane najlepsze praktyki, postęp technologiczny wymusi zmiany, a nawet gdy popełni się jakieś błędy. Ludzka psychika wydaje się bezradna w przewidywaniu sytuacji kryzysowych. Mózg nie jest przygotowany, aby kształtować przyzwyczajenia i może zacząć ignorować sygnały. Najprawdopodobniej ludzie najlepiej uczą się metodą prób i błędów. Niestety, ten sposób uczenia się podczas pracy z produktami sterylnymi nie może zapewnić bezpieczeństwa.

Wymóg posiadania solidnego CCS był zatem ważnym dodatkiem do projektu Załącznika z 2017 r. i ma jeszcze większe znaczenie w projekcie 12 z 2020 r.

Recenzja projektu Załącznika 12 z 2020 r.

W całym projekcie ​​​​​​Załącznika 12 zidentyfikowano obszary, które powinny zostać objęte CCS zakładu.

Sekcja 2 — „Zasady” — informuje, że funkcjonujący system CCS będzie pełnił rolę „nadzoru” funkcji kontrolnych i monitorujących. W sekcji tej można dowiedzieć się, że zebranie danych o stanie produkcji nie wystarczy, i że należy dodatkowo ocenić te dane oraz poszukać trendów, które mogą wskazywać na zbliżającą się utratę kontroli, a co ważniejsze, zapobiegać jej wystąpieniu.

Wiersze 67–68 tekstu postulują pobranie danych trendów i przesłanie ich z powrotem do CCS zakładu. Dzięki temu jest to stale aktualizowany dokument, który dostosowywany jest do zmian w zakładzie i może stać się dokumentem podstawowym, szczegółowo opisującym proces minimalizowania zagrożeń dla jakości produktu. Sekcja 2.6 została dodana w celu dalszego zapewnienia, że zakłady uwzględniają w CCS podejście oparte na cyklu życia oraz że obecne działania związane z ograniczaniem ryzyka będą zapobiegać wprowadzaniu zanieczyszczeń do zakładu.​​​​​​​

Wiersze 75–117 wyszczególniają czternaście przedmiotowych obszarów (niepoprawnie ponumerowane od i do xv, ponieważ w projekcie brakuje numeru iii), które zasadniczo obejmują wszystkie aspekty produkcji. Nie powinno stanowić to zaskoczenia, biorąc pod uwagę, że strategia obejmująca cały zakład powinna uwzględniać wszystkie te obszary. Istniejące wskaźniki jakości i raporty o odchyleniach w zakładzie stają się częścią pętli informacji zwrotnej dla CCS.

W sytuacji krytycznej zakład powinien być w stanie zapobiec powtórzeniu się tego zdarzenia (CAPA) i odpowiednio dostosować swój profil ryzyka w CCS. Końcowe stwierdzenie w tej sekcji przypomina zakładom, że sterylizacja końcowa i testy sterylności nie są jedynymi czynnikami, które należy wziąć pod uwagę w celu zachowania sterylności produktu (Sekcja 2.7).

Sam test sterylności jest testem nieistotnym statystycznie, w najlepszym przypadku pozwalającym na wykrycie jedynie dużego zanieczyszczenia.

W Sekcji 3, zatytułowanej „Farmaceutyczny system jakości (Pharmaceutical Quality System, PQS)”, znajduje się przelotna wzmianka o CCS (sekcja 3.1 Część iv) — proces zarządzania ryzykiem w zakładzie powinien być wykorzystywany do generowania i utrzymywania CCS.

Sekcja 4, podrozdział 4.3 „Pomieszczenia”, ​​​​​omawia potrzebę kontrolowania interwencji człowieka w systemach barierowych ograniczonego dostępu (Restricted Access Barrier Systems, RABS). Nie ma w tym nic dziwnego, ponieważ ludzie są głównym źródłem zanieczyszczenia mikrobiologicznego w pomieszczeniach sterylnych. Ta sekcja wymaga od zakładu przeglądu interwencji i wyeliminowania ich, jeśli to możliwe. Jeżeli nie można ich uniknąć, umieszczając je w gestii CCS, zakład może wykazać, że zastanowił się nad tymi potencjalnymi działaniami wysokiego ryzyka.

Sekcja 4.12 zawiera prośbę o rozważenie zastosowania oddzielnych przebieralni przy wejściu i wyjściu dla personelu, jeśli ryzyko zakażenia krzyżowego jest wysokie. Ponownie, decyzja o korzystaniu z jednej lub wielu przebieralni jest oparta na CCS i uzależniona od ryzyka. W dalszej części wskazuje, że nierutynowe elementy potrzebne w pomieszczeniach sterylnych powinny podlegać określonej ocenie ryzyka i że wszelkie środki ograniczające powinny być zależne od tej oceny. Metoda przenoszenia nierutynowych elementów, zwykle z zastosowaniem procedury dezynfekcji, musi być udokumentowana zgodnie z CCS.

Istotne jest to, że zakład powinien zapewnić mycie ORAZ dezynfekcję w ramach procesu przenoszenia materiału. Środek dezynfekcyjny nie zadziała na zabrudzonej powierzchni, stąd wymóg wcześniejszego mycia. Będzie to raczej dotyczyło elementów nierutynowych, ponieważ elementy rutynowe są zwykle pakowane potrójnie i wstępnie sterylizowane.

Sekcja 4.16 to dodatek do projektu, w którym CCS jest powiązana z innym parametrem. Wymaga się, aby w ramach CCS zakład dokumentował systemy kontroli ciśnienia dla izolatorów lub samych pomieszczeń sterylnych.​​​​​​​

Różnice ciśnień i parametry alarmowe powinny być uzasadnione i udokumentowane w CCS.

W sekcji 4.32 Załącznik określa zakres prędkości powietrza dla przepływu jednokierunkowego, wymagany w trakcie rutynowej produkcji.

Odniesienie do CCS w tym miejscu dotyczy sytuacji, w których należy zastosować i uzasadnić wyższe lub niższe prędkości powietrza niż określony zakres. Tabela 3 w tej sekcji przedstawia aspekty dotyczące prędkości powietrza. Przypis oznaczony gwiazdką informuje o przeciwskazaniach testowania prędkości powietrza wymaganego dla klas B-D. Przypis do tabeli informuje, że na podstawie CCS można by przeprowadzić ten test, gdy istnieje szczególne ryzyko dla jakości produktu w tym konkretnym obszarze lub pomieszczeniu. Jest to oczywiste, że tego typu testy wymagane są w strefach napełniania (np. podczas napełniania końcowo wysterylizowanych produktów) i strefach drugorzędnych do klasy A RABS.

Faktem jest, że izolatory zajmują ważne miejsce w załączniku i w wymogach dotyczących CCS, ponieważ ich (nieprawidłowe) działanie może prowadzić do znacznych zagrożeń mikrobiologicznych. Sekcja 4.22 apeluje o ocenę miejscowych metod mycia, dezynfekcji lub odkażania izolatora w ramach CCS. Ocena ta powinna również obejmować, poprzez ocenę ryzyka udokumentowaną w CCS, obszar otaczający pomieszczenie sterylne izolatora. Im wyższe ryzyko zidentyfikowane podczas pracy izolatora, tym wyższy powinien być stopień czystości pomieszczenia sterylnego, w którym znajduje się izolator.

Znaną słabością obu systemów — izolatora i RABS — są rękawice. W przypadku ich uszkodzenia bariera między ludźmi a krytycznym obszarem zostaje naruszona. Istnieje sprzęt o różnych poziomach czułości, który może być wykorzystany w celu ułatwienia wykrywania nieszczelności w rękawicach. Jednak wymagania CCS nie określają konkretnie częstotliwości ​​​​​​ani czułości tych testów. Aneks wymaga jedynie uwzględnienia częstotliwości wymiany rękawic.

W Sekcji 5, „Sprzęt”, w podrozdziale 5.1 pojawia się oczekiwanie w zakresie aktualizacji kwalifikacji sprzętu. Jeśli ustawienia sprzętu zaczynają odbiegać od zatwierdzonych nastaw, wzrasta ryzyko wystąpienia zanieczyszczenia. W tym przypadku CCS wpływa na aspekt „zatwierdzonego cyklu życia”, który stanowi ważną część systemu zarządzania jakością.

Sekcja 6 „Narzędzia” obejmuje również systemy podciśnieniowe i chłodzące. Zaleca się przeprowadzenie oceny ryzyka dla tych krytycznych systemów, aby określić, czy jakiekolwiek wymagane interwencje przynoszą korzyści, i zapewnić ograniczenie wszelkich późniejszych zagrożeń. Sekcja 6.23​​​​​​​ opisuje wymagania dotyczące mycia i dezynfekcji systemów podciśnieniowych oraz chłodzenia. Jednak stwierdza również, że wymagania te powinny zostać określone na podstawie oceny ryzyka w ramach CCS. Ocena ta łagodzi ten wymóg i czyni go bardziej zrozumiałym.

W Sekcji 7 „Personel”, podrozdział 7.10 został zaktualizowany w odpowiedzi na zmiany w podejściu technologicznym dotyczącym zarządzania pomieszczeniami sterylnymi. Ponieważ systemy papierowe są zastępowane elektronicznymi, w sterylnych środowiskach coraz częściej stosuje się urządzenia przenośne. Jednak nie wszystkie urządzenia są wystarczająco wytrzymałe, aby można było stosować je w pomieszczeniach sterylnych. Ta nowa sekcja umożliwia wnoszenie tych urządzeń do pomieszczeń sterylnych pod warunkiem, że są one dostarczane przez firmę wyłącznie do użytku w tych pomieszczeniach i nie zostaną uszkodzone w procesie mycia oraz dezynfekcji. Stosowanie i dezynfekcja tych elementów musi być udokumentowane w CCS.

Podrozdział 7.14 Część iv stanowi pozytywną zmianę w Sekcji 7 „Personel”​​​​​​​, przedstawiając szczegółowe instrukcje dotyczące używania rękawic w obszarach klasy D. Powinny być noszone, gdy istnieje określone ryzyko zanieczyszczenia produktu lub procesu. Jest to bardzo pomocne. Często spotykam się z debatami na temat noszenia rękawic w tych obszarach niższych klas bezpieczeństwa. Nowo zatytułowana sekcja 8 „Produkcja i technologie specjalne”, która po raz pierwszy pojawiła się w projekcie Załącznika z 2017 r., została dodatkowo poprawiona w wersji 12 z 2020 r. Paragraf 8.8 zatytułowany „Przygotowanie aseptyczne” szczególnie dobrze wyjaśnia filozofię stojącą za CCS i może odnosić się do pozostałej części tekstu zawartego w załączniku. Warto zacytować go w całości:

„8.8 Należy jasno zdefiniować proces aseptyczny. Ryzyko związane z procesem aseptycznym i wszelkie związane z nim wymogi powinny zostać zidentyfikowane, ocenione i odpowiednio kontrolowane. CCS zakładu powinna jasno określić kryteria akceptacji dla tych systemów kontroli, wymagania dotyczące monitorowania i analizy ich skuteczności. Metody oraz procedury kontroli tego ryzyka powinny zostać opisane i wdrożone. Zaakceptowane ryzyko resztkowe powinno być formalnie udokumentowane”.

Sekcja 8.9 zawiera dalsze pomocne porady dotyczące całego zakresu tej konkretnej sekcji. Stwierdza, że ocena ryzyka nie kończy się na sterylnej filtracji, ale ma zastosowanie podczas przygotowywania środowiska aseptycznego, na wszystkich etapach przetwarzania i do momentu zamknięcia produktu w ostatecznym pojemniku.

Sekcja 8.82 zaleca stosowanie podwójnej filtracji podczas końcowej sterylizacji filtra. Oczywiście decyzja o zastosowaniu filtracji zamiast innych form sterylizacji oraz o miejscu zastosowania filtrów liniowych 1 lub 2 powinna być uzasadniona w CCS.​​​​​​​

Filtry i CCS są ponownie wymienione w tej sekcji w związku z kampanią produkcyjną (począwszy od punktu 8.96). W przypadku stosowania filtrów proces ciągłego lub kampanijnego napełniania, zarówno dla produktu, jak i mediów, takich jak gazy, wiąże się z innym poziomem ryzyka niż w przypadku produkcji seryjnej.​​​​​​​ W związku z tym wypełnianie podczas kampanii i konkretne związane z tym ryzyko, w tym zależne od filtracji, należy udokumentować w CCS. Czytelnik powinien odnieść się do punktów od i do iv Sekcji 8.84 w celu uzyskania przydatnych wskazówek na temat tego, co należy wziąć pod uwagę.

W podsekcji 8 omówiono proces uformuj-napełnij-zgrzej (Blow-Fill-Seal, BFS). Wskazuje się, że należy wziąć pod uwagę ryzyko związane z procesem BFS dla danego produktu (w formie oceny ryzyka). Zostało to dodatkowo podkreślone w sekcji 8.107, w której projekt, kontrola i konserwacja systemów przechowywania, pobierania próbek i dystrybucji polimeru oraz zdolność systemu wytłaczania do zapewnienia odpowiedniej sterylności formowanych pojemników (formowanie pojemników końcowych) są oceniane pod kątem ryzyka zanieczyszczenia. Jest to dodatkowe działanie obok monitorowania samej maszyny do napełniania.

W dalszej części w sekcji 8 znajduje się podsekcja dotycząca liofilizacji (suszenia sublimacyjnego). W sekcji tej wymaga się, aby wszystkie zagrożenia związane z tym procesem były udokumentowane w CCS zakładu, a zapobieganie zanieczyszczeniom mikrobiologicznym i cząstkami stałymi jest głównym aspektem tego procesu. Sekcja 8.112 wymaga również, aby proces sterylizacji między seriami był przemyślany pod kątem ryzyka i udokumentowany w zakładowej CCS.

W następnych podrozdziałach omówiono systemy zamknięte i systemy jednorazowego użytku (DSUS), o których wiadomo, że zapewniają mniejsze ryzyko zanieczyszczenia zewnętrznego w porównaniu z bardziej tradycyjną otwartą produkcją. Systemy te zmniejszają znane ryzyko związane z otwartym wlewem dzięki celowemu projektowaniu lub „niezamierzonemu” rezultatowi związanemu z samą tą technologią. Ryzyka te, w tym pewne specyficzne ryzyka związane z systemami jednorazowego użytku oraz ich sposoby ich ograniczania, powinny znaleźć się w zakładowej CCS. Sekcja 8.19 omawia główną słabość systemu zamkniętego, czyli ryzyko związane z wykonywaniem połączeń aseptycznych. Sekcja 8.122 zawiera porady dotyczące konkretnych zagrożeń związanych z technologią systemów jednorazowego użytku oraz sposobu ich oceny w ramach CCS.

Sekcja 9 „Monitorowanie środowiska oraz procesów związanych z żywotnymi i nieżywotnymi cząstkami stałymi” w podsekcji „Ogólne” w punkcie 9.1 stwierdza, że CCS ma na celu zapobieganie lub minimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego i cząstkami stałymi. Jest to powtórzenie z początku tego dokumentu, mające na celu wzmocnić przekaz o roli zakładowej CCS.

Monitorowanie środowiska powinno stanowić główną część systemu monitorowania w celu wykazania poziomu kontroli istniejącego ryzyka zidentyfikowanego w CCS. W celu określenia, czy oceny ryzyka wymagają ponownej ewaluacji, należy używać bardziej skutecznego narzędzia wyznaczania trendów niż same indywidualne rezultaty (paragraf 9.4).

W podsekcji tej omówiono również niektóre prace fizyczne i analizy, które można przeprowadzić (z wyłączeniem pobierania próbek EM) w celu wsparcia i zapewnienia potwierdzenia bieżącej oceny ryzyka. Załącznik postuluje dalsze wykorzystanie danych w celu zdefiniowania poziomu ryzyka i środków kontroli po wykonaniu wstępnych prac. Paragraf ten zachęca nie tylko do traktowania EM jako części seryjnego procesu monitorowania, ale również do uwzględnienia zastosowania go do określenia skuteczności innych środków kontroli pomieszczeń sterylnych, takich jak dezynfekcja. Niestety często w zakładach o ustalonej pozycji proces dezynfekcji pomieszczeń sterylnych rzadko ​​​​​​​poddawany jest​​​​​​​ ocenie lub kontroli, a do uzasadnienia skuteczności procesu zwykle wykorzystuje się same wyniki EM w zakładzie. Jednak niewłaściwy wybór środka dezynfekcyjnego lub źle przeprowadzona dezynfekcja powierzchni może prowadzić do zwiększonego poziomu zanieczyszczenia.

Tabela 6 w rozdziale „Ogólne” zawiera wartości graniczne dla obecnych w powietrzu nieżywotnych cząstek stałych. Przedstawia powszechnie akceptowane limity wynoszące 0,5 μm/m3 i bardziej kontrowersyjne, wynoszące 5,0 μm/m3.

Uwaga 2 do tej tabeli zawiera naukowe wyjaśnienie, dlaczego nadal istnieje zainteresowanie dokumentowaniem i wyznaczaniem wartości trendów wynoszących 5,0 μm/m3 — ponownie w odniesieniu do zakładowej CCS. Krótko mówiąc, celem monitorowania i określania trendów dla tych większych cząstek jest poszukiwanie dowodów na istnienie negatywnego trendu w tym obszarze. Przykładem może być zużywające się urządzenie, które przyczynia się do tworzenia większej ilości nieżywotnych cząstek stałych. Te cząstki stałe są tracone na wyższym poziomie szumu tła wynoszącym 0,5, ale mogą być łatwiej wykrywalne w przypadku większych rozmiarów. Niezależnie od tego, jakie macie Państwo zdanie w kwestii 5 mikronów, na pewno pozostanie ona w tej wersji dokumentu.

Paragraf 9.20 opisuje, w jaki sposób zakład powinien oceniać ryzyko braku możliwości pobrania pewnych potrzebnych próbek EM.

(„W przypadku, gdy zanieczyszczenia są obecne w wyniku zachodzących procesów i mogą potencjalnie uszkodzić licznik cząstek lub stanowić zagrożenie (np. dla żywych organizmów, produktów sypkich i zagrożenie promieniowaniem”).

Ponieważ brak monitorowania może być postrzegany jako postępowanie krytyczne, jest to oczywiście ryzyko i należy je ograniczyć.

Paragraf 9.24 dotyczy pobierania próbek w obszarach krytycznych. Krótko mówiąc, techniki pobierania próbek nie powinny mieć szkodliwego wpływu na sam proces produkcyjny. Metody te powinny zostać ocenione i udokumentowane w CCS. W akapicie wskazano, w jakich przypadkach niepobieranie próbek wiąże się z mniejszym ryzykiem niż ich pobieranie. Osobiście uważam, że monitorowanie środowiska jest bardzo potężnym narzędziem, jeśli jest wykonywane prawidłowo, ale w niektórych przypadkach ryzyko przewyższa wynikające z niego korzyści.

Kontynuując temat monitorowania środowiska i ryzyka, paragraf 9.33 postuluje, aby monitorowanie personelu opierało się na przesłankach naukowych. Należałoby tutaj raczej mówić o „podejściu opartym na ryzyku” niż o „podejściu ogólnym”.

Na przykład proces, w którym monitorowanie jest przeprowadzane po każdej krytycznej interwencji, może mieć większą wartość niż proces przeprowadzany tylko raz na zakończenie, niezależnie od liczby interwencji. Powtórzmy ponownie, że częstotliwość monitorowania dla obu scenariuszy powinna być uzasadniona w ramach CCS.

Ostatnim paragrafem w ramach sekcji 9, powiązanym z CCS zakładu, jest paragraf 9.37 Część xii. W tym przypadku istnieje wymóg, aby działania na początku i na końcu kampanii nalewania (często różniące się od czynności rutynowych i potencjalnie o wyższym ryzyku) były objęte czymś w rodzaju symulacji aseptycznego procesu.

Podsumowanie

Dobrze przemyślana i wdrożona strategia kontroli zanieczyszczeń powinna pomóc zakładowi zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad jakościowych produktów. Przegląd nie opisuje żadnych nowych działań związanych z procesem, poza przygotowaniem samego dokumentu(-ów) strategicznego(-ych). Zasadniczo dobrze przemyślana CCS jest w stanie zademonstrować inspektorom lub audytorom regulacyjnym, że zakład jest świadomy istnienia specyficznego ryzyka związanego z produktami oraz sposobów ich ograniczenia.

Zdolność zakładu do wykazania tego poziomu świadomości w zakresie potencjalnych problemów w dużym stopniu wskazuje na to, że zakład ten jest kompetentną jednostką, zgodną z GMP.