Wstęp

Warto poświęcić chwilę, aby przyjrzeć się drodze, która doprowadziła do długo oczekiwanej aktualizacji Załącznika 1 EudraLex Tom 4 — Zasady Dobrej Praktyki Produkcyjnej (GMP).

W 1989 roku opublikowano pierwsze wydanie przewodnika „EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union” (zasady EduraLex dotyczące produktów leczniczych w Unii Europejskiej), który zawierał między innymi tom 4 „EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use” (Wytyczne UE w sprawie dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych) i zawierał on załącznik dotyczący wytwarzania sterylnych produktów leczniczych.

Drugie wydanie ukazało się w 1992 roku, po czym nastąpiła dalsza aktualizacja i reorganizacja tego przewodnika.  Treść Załącznika 1 została również zweryfikowana w 2000 roku, ale nie dokonano jego pełnego przeglądu od czasu wydania ostatniej rewizji w 2008 roku, czyli ponad 10 lat temu. Dlatego już dawno należało dokonać całkowitej redakcji.



Znaczenie Załącznika 1 poza granicami UE

Jak podano w Wytycznych UE w sprawie dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych — Wprowadzenie: „Przemysł farmaceutyczny w Unii Europejskiej utrzymuje wysokie standardy zarządzania jakością w zakresie rozwoju, produkcji i kontroli produktów leczniczych… Zezwolenia na wytwarzanie są wymagane od wszystkich producentów farmaceutycznych w Unii Europejskiej bez względu na to, czy ich produkty są sprzedawane w UE, czy poza jej granicami”.

Dlatego właśnie producenci farmaceutyczni w UE i producenci dostarczający produkty do UE są zobowiązani do przestrzegania wytycznych dobrej praktyki produkcyjnej w UE.

Załącznik 1 tomu 4 EudraLex jest jednolity dla państw członkowskich UE, jak również dla władz uczestniczących (PIC/S). Do czerwca 2018 roku 48 państw przystąpiło jako państwa członkowskie PIC/S.

Aktualizacje lub zmiany w Załączniku 1 tomu 4 EudraLex mają zatem wpływ na standardy dobrej praktyki produkcyjnej stosowane na całym świecie. Mają też istotne i szeroko zakrojone konsekwencje.



Ewolucja projektu Załącznika

W styczniu 2015 roku Komisja Europejska poinformowała za pośrednictwem „dokumentu koncepcyjnego” o zbliżającym się terminie wydania zarysu poprawionej i uaktualnionej wersji Załącznika 1 z 2008 roku. Następnie wydano też kilka powiadomień, że zmiana nastąpi w odpowiednim czasie. 

20 grudnia 2017 roku Komisja Europejska przedstawiła projekt zmienionego Załącznika 1. Po jego opublikowaniu nastąpiły konsultacje publiczne, które trwały od 20 grudnia 2017 roku do 20 marca 2018 roku. 

W projekcie korekty załącznika starano się odzwierciedlić wiele postępów w technologii produkcji sterylnej, które nastąpiły w ciągu ostatnich 10 lat od aktualizacji załącznika, szczególnie w odniesieniu do RABS, izolatorów i technologii jednorazowego użytku. W związku z tym wprowadzono kilka ważnych zmian dotyczących tych obszarów, a także zaktualizowano wytyczne dotyczące szkolenia i kwalifikacji operatorów, kwalifikacji środków dezynfekcyjnych do powierzchni pomieszczeń sterylnych i okresów ich przydatności do użycia, systemów wody przemysłowej, innych narzędzi w obiekcie oraz zamkniętych systemów produkcyjnych. Nastąpiła akceptacja i dostosowanie do ICH Q9 (zarządzanie ryzykiem w zakresie jakości, QRM) i ICH Q10 (farmaceutyczny system jakości), a nowy projekt zachęcał w sposób dorozumiany do stosowania zasad zarządzania ryzykiem jakości, z licznymi odniesieniami do QRM w całym dokumencie.



Wpływ aktualizacji Załącznika 1 na mycie i dezynfekcję

Spośród wielu zmian zawartych w projekcie Załącznika, w niniejszym artykule przyjrzymy się w szczególności wpływowi, jaki projekt ten miał na wymagania dotyczące mycia i dezynfekcji, oraz zagadnieniu czy wytyczne w tym zakresie znacząco zmieniły się w najnowszej wersji (Załącznik 1 w porównaniu do wersji z 12 lutego 2020 r.).

Prawda jest taka, że to, co znajduje się w najnowszym projekcie, może ponownie ulec zmianie po okresie konsultacji. Kierunek, w jakim zmierzają wytyczne, jest jednak całkiem jasny. Pierwszy projekt proponował, aby kontrola zanieczyszczeń i kroki podjęte w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia (które obejmują mycie i dezynfekcję) były rozpatrywane całościowo — obecnie wprowadzono zmiany w wersji 12 i stwierdzono, że wszystkie one powinny być rozpatrywane wspólnie w ramach udokumentowanej strategii kontroli zanieczyszczeń (CCS). 

Rozsądnym krokiem dla producentów wyrobów sterylnych byłoby porównanie proponowanych zmian w projekcie z procedurami i praktykami stosowanymi w ich własnych zakładach, aby określić, czy należy wprowadzić poprawki do CCS w celu zagwarantowania zgodności. 



Mycie w porównaniu z dezynfekcją i skupienie się na pozostałościach środków dezynfekcyjnych

Załącznik 1, wersja 12 z lutego 2020 r.

„4.36 Szczególnie ważna jest dezynfekcja pomieszczeń sterylnych. Pomieszczenia takie powinny być dokładnie myte i dezynfekowane zgodnie z programem określonym na piśmie. Aby dezynfekcja była skuteczna, należy uprzednio przeprowadzić mycie w celu usunięcia zanieczyszczeń powierzchniowych… Programy mycia powinny skutecznie usuwać pozostałości środków dezynfekcyjnych”.

„5.4 Proces mycia [sprzętu] powinien być poddany walidacji w celu:

i. Usunięcia wszelkich pozostałości lub osadów, które mogłyby negatywnie wpłynąć na skuteczność użytego środka dezynfekcyjnego.

ii. Minimalizacji zanieczyszczenia chemicznego, mikrobiologicznego i pyłowego produktu podczas procesu oraz przed dezynfekcją. „Od pewnego czasu zakłada się, że pojęcia „mycie” i „dezynfekcja” powinny być traktowane odrębnie, a w środowisku pomieszczeń sterylnych często pomocne może być uznanie ich nawet za dwa odrębne procesy.

Nazwa Załącznika 1, który uprzednio była nazywany „Odkażanie”, została zmieniona na „Dezynfekcja” i rozszerzona w projekcie Załącznika wydanego w 2017 roku, co wskazuje, że jest to aspekt, na który kładzie się większy nacisk. Te dwa procesy zostały już teraz jasno oddzielone. 

Proces mycia ma na celu usunięcie zanieczyszczeń fizycznych, zabrudzeń lub pozostałości środków dezynfekcyjnych z powierzchni, które, jeśli nie zostaną usunięte, mogłyby stanowić ryzyko zanieczyszczenia fizycznego, chemicznego lub pyłowego w obszarze pomieszczenia sterylnego lub wytwarzanych w nim produktów. Obecność zabrudzeń, ziemi lub pozostałości na powierzchni może również stanowić fizyczną barierę, która utrudnia kontakt środków dezynfekcyjnych stosowanych do mycia powierzchni lub usuwania mikroorganizmów, potencjalnie wpływając na skuteczność procesu dezynfekcji.

Mycie dużych ilości zabrudzeń lub ziemi wiąże się zazwyczaj z zastosowaniem odpowiednich odkurzaczy (z filtrem HEPA) lub polega na wycieraniu na mokro lub mopowaniu wodą o odpowiedniej jakości lub środkiem przeznaczonym do pomieszczeń sterylnych, który ma za zadaniem zwilżenie i/lub zemulgowanie brudu w celu ułatwienia jego rozproszenia i usunięcia.

Z kolei dezynfekcja odnosi się do zastosowania środka chemicznego o znanej aktywności lub działaniu przeciwbakteryjnym przez określony czas kontaktu, aby zredukować wszelkie istniejące obciążenie biologiczne do akceptowalnego poziomu.

Od pewnego czasu istnieją obawy związane z pozostałościami środków dezynfekcyjnych, które pozostają na powierzchniach po ich zastosowaniu. Istnieje wiele przykładów firm farmaceutycznych, które otrzymały uwagi i kary za obecność widocznych pozostałości w środowisku pomieszczeń sterylnych. 

W przeszłości obecność widocznych pozostałości była często postrzegana jako oznaka, że proces mycia i dezynfekcji nie jest w pełni kontrolowany, jako iż sama czynność mycia pozostawiała „zanieczyszczenia” na powierzchni. Projekt Załącznika posunął się teraz dalej, podnosząc kwestię, że same pozostałości mogą mieć pewne ukryte skutki.

Rotacja i stosowanie środków dezynfekcyjnych

Załącznik 1, wersja 12 z lutego 2020 r.

„4.36 Szczególnie ważna jest dezynfekcja pomieszczeń sterylnych. Pomieszczenia takie powinny być dokładnie myte i dezynfekowane zgodnie z programem określonym na piśmie… Należy stosować więcej niż jeden rodzaj środka dezynfekującego z uwagi na to, że mają one różne sposoby działania i ich łączne użycie zapewnia skuteczność przeciwko wszystkim bakteriom i grzybom. Dezynfekcja powinna obejmować okresowe stosowanie środka sporobójczego. Należy regularnie prowadzić monitoring w celu oceny skuteczności programu dezynfekcji i wykrycia zmian w typach flory mikrobiologicznej (np. organizmy odporne na aktualnie stosowany system dezynfekcji)”.

„4.38 Środki dezynfekcyjne i detergenty używane w strefach klasy A i B powinny być sterylne przed ich użyciem (środki dezynfekcyjne używane w strefach klasy C i D mogą również wymagać sterylności). Jeśli środki dezynfekujące i detergenty są wytwarzane przez producenta produktu sterylnego, powinny one być monitorowane pod kątem zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Roztwory powinny być przechowywane w uprzednio oczyszczonych pojemnikach i wyłącznie przez określony czas. Jeśli środki dezynfekujące i detergenty są dostarczane w stanie „gotowym”, wówczas wyniki certyfikatów analizy lub zgodności mogą być akceptowane pod warunkiem pomyślnego uzyskania odpowiedniej kwalifikacji sprzedawcy tych środków”.



Środki dezynfekcyjne zazwyczaj dzielą się na środki o szerokim spektrum działania lub sporobójcze (zwykle bardziej agresywne, utleniające środki chemiczne zdolne do penetracji i zabijania endosporów bakterii). 

Podczas gdy wymóg naprzemiennego stosowania środka dezynfekcyjnego o szerokim spektrum działania ze środkiem sporobójczym zgodnie z programem stworzonym na piśmie (tj. nieużywanie środków sporobójczych tylko reaktywnie) pozostaje, projekt Załącznika w wersji 12, wydanego w lutym 2020 roku, prezentuje nieco inne stanowisko. Obecnie wydaje się, że sugeruje to stosowanie dwóch różnych środków dezynfekcyjnych (prawdopodobnie o szerokim spektrum działania) o różnych sposobach działania i uzupełniająco okresowe stosowanie środka sporobójczego. Jednakże wymaga to wyjaśnienia.

Chociaż niekiedy ta praktyka jest spotykana, naprzemienne stosowanie dwóch środków dezynfekcyjnych o szerokim spektrum działania, które wywierają wpływ na podobne spektrum organizmów, może w praktyce nie mieć dużego znaczenia. Posiadanie dwóch środków dezynfekcyjnych o szerokim spektrum działania, które są stosowane zamiennie, może również zwiększyć złożoność SOP i procedur oraz zwiększyć obciążenie związane z walidacją i kontrolą materiałów na miejscu. 

Projekt Załącznika w wersji 12 nadal odnosi się do organizmów „odpornych” na system dezynfekcji, co może być odbierane z rozczarowaniem. Koncepcja nabytej, a nie wrodzonej odporności, która występuje w danym zakładzie, jest od lat przedmiotem sporów, a dowodów na istnienie tego zjawiska jest niewiele. 

Wymóg, aby środki dezynfekcyjne były skuteczne wobec typowej napotkanej flory oraz idea, że skuteczność używanych środków dezynfekcyjnych i rodzaje napotkanych organizmów powinny być poddawane przeglądowi, są słuszne. Taki jest cel okresowego stosowania środków sporobójczych — zapewnić, że używany środek dezynfekcyjny posiada pełne spektrum działania, w tym przeciwko endosporom bakteryjnym. 

W dalszym ciągu obowiązuje wymóg, aby środki dezynfekujące i detergenty używane w strefach klasy A i B były sterylne przed użyciem (czyli strefy A i B w Załączniku 1 z 2008 r. i w projekcie z 2017 r.) oraz aby roztwory były monitorowane pod kątem zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

Co ciekawe, w projekcie 12 Załącznika 1 podkreślono, że wymóg sterylności może także odnosić się do środków dezynfekcyjnych stosowanych w klasie C i D. Jest to ponownie wskazówka, aby stosować zasady QRM. W obszarach o niższym stopniu czystości nie należy wykluczać stosowania produktów sterylnych, jeżeli zanieczyszczenie obecne w środku dezynfekującym może mieć szkodliwy wpływ na obszary produkcyjne i/lub produkty wytwarzane w tych obszarach. 

Przygotowanie środka dezynfekcyjnego na bazie koncentratu w zakładzie

Załącznik 1, wersja 12 z lutego 2020 r.

„4.38 …Jeżeli środki dezynfekcyjne i detergenty są wytwarzane przez producenta produktu sterylnego, powinny one być monitorowane pod kątem zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Roztwory powinny być przechowywane w uprzednio oczyszczonych pojemnikach i wyłącznie przez określony czas. Jeśli środki dezynfekujące i detergenty są dostarczane w stanie „gotowym”, wówczas wyniki certyfikatów analizy lub zgodności mogą być akceptowane pod warunkiem pomyślnego uzyskania odpowiedniej kwalifikacji sprzedawcy tych środków”.

Koncentraty środków dezynfekcyjnych są od dawna używane i brane pod uwagę przez wielu jako praktyczny i opłacalny sposób wytwarzania dużych ilości środka dezynfekcyjnego. Jednakże projekt Załącznika 1 wydany w 2017 roku jasno określił, że istnieją zwiększone względy dotyczące procesów filtracji, w tym minimalizacja liczby aseptycznych manipulacji (w tym wewnątrzpochodnych połączeń aseptycznych), warunki procesu filtracji, testowanie integralności filtrów, walidacja przed i po użyciu, ciśnienie w filtrze, retencja bakterii i zarządzanie filtrem, które mają wpływ na środki dezynfekcyjne przygotowywane i filtrowane do zastosowania do obszarów sterylnych.

Początkowo projekt 1 Załącznika 2017 wymagał, aby pobierano próbkę wody z lokalizacji, gdzie oczekuje się, że ma ona najgorszą jakość, za każdym razem, gdy system jest używany do produkcji i procesów wytwórczych. Obecnie wymóg ten został znacznie złagodzony w projekcie w wersji 12.

Pomimo obniżonego wymogu badania wody w ostatnim projekcie, użytkownicy końcowi powinni nadal mieć na uwadze całkowity koszt przygotowania środków dezynfekcyjnych na bazie koncentratów i zwiększyć kontrole ich przygotowania i filtracji. Należy również uwzględnić, iż proces ten wymaga dodatkowych szkoleń, dokumentacji i monitorowania.

Zatwierdzenie skuteczności środka dezynfekcyjnego i okresów ważności do użycia

Załącznik 1, wersja 12 z lutego 2020 r.

 „4.37 Proces dezynfekcji powinien przejść odpowiednią walidację. Wyniki badań walidacyjnych powinny wykazać przydatność i skuteczność środków dezynfekcyjnych w specyficzny sposób, w jaki są one używane, oraz wspierać okresy ważności przygotowanych roztworów”.

„4.38 Roztwory powinny być przechowywane w uprzednio oczyszczonych pojemnikach i wyłącznie przez określony czas. Jeśli środki dezynfekujące i detergenty są dostarczane w stanie „gotowym”, wówczas wyniki certyfikatów analizy lub zgodności mogą być akceptowane pod warunkiem pomyślnego uzyskania odpowiedniej kwalifikacji sprzedawcy tych środków”.

Załącznik jasno podaje, że skuteczność (efektywność) środków dezynfekcyjnych powinna być zatwierdzona i że zatwierdzenie powinno być reprezentatywne dla specyficznego sposobu ich zastosowania. Potwierdza to, że użytkownicy końcowi środków dezynfekcyjnych powinni dokładnie rozważyć czas kontaktu środka, materiały powierzchniowe i metodologię stosowaną do walidacji środków dezynfekcyjnych. 

Wymaga to również, aby okres przydatności do użycia lub czas przechowywania roztworu do dezynfekcji został wykazany poprzez walidację. Może to obejmować badanie walidacyjne mające na celu określenie czasu, przez jaki koncentrat lub rozcieńczenie przygotowane na bazie koncentratu pozostaje skuteczne, stabilne i niezanieczyszczone po otwarciu. Może to jednak stanowić dodatkowe obciążenie dla użytkowników, którzy przygotowują detergenty lub środki dezynfekujące na bazie koncentratu zamiast używać produktów gotowych lub gotowych do użycia. W tym przypadku projekt Załącznika przyznaje, że certyfikaty analizy lub zgodności od zatwierdzonych sprzedawców mogą być wystarczające i w takich przypadkach brak jest konieczności walidacji.

Podsumowując:

Poprawiona wersja 12 projektu Załącznika 1 wydanego w lutym 2020 roku zachowuje wiele aspektów w odniesieniu do wytycznych dotyczących mycia i dezynfekcji jako integralnej części strategii kontroli zanieczyszczeń (CCS), które można znaleźć w projekcie z 2017 roku. 

Pewne kluczowe obszary zainteresowania zarówno w projekcie z 2017 roku, jak i w najnowszej wersji (12) pozostają niezmienne:

• W załączniku wyrażono obawę, że pozostałości mogą mieć pewne ukryte skutki.


• Sugestia, że wymagane/pożądane jest stosowanie dwóch różnych środków dezynfekcyjnych o szerokim spektrum działania i różnym sposobie działania, a także okresowe stosowanie środka sporobójczego. 


• Nadal obowiązuje wymóg, aby środki dezynfekcyjne i detergenty używane w strefach klasy A i B były sterylne przed ich użyciem.


• Potencjalne zastosowanie sterylnych środków dezynfekcyjnych w pomieszczeniach sterylnych klasy C i D, na podstawie QRM.


• Walidacja skuteczności dezynfekcji powinna być reprezentatywna dla specyficznego sposobu użycia środka dezynfekcyjnego. 


• W przypadku przygotowywania środków dezynfekcyjnych we własnym zakresie termin przydatności do użycia lub czas przechowywania powinien być również wykazany w walidacji. 

Ostateczna wersja Załącznika będzie niezmiennie zawierać pewne treści, które mogą podlegać interpretacji, i stąd też nigdy nie będzie mogła być doskonałym przewodnikiem dla wszystkich odbiorców. Dalsze konsultacje publiczne z pewną liczbą odpowiednich grup oraz organizacji branżowych nadal trwają i w ich ramach będzie możliwość przedstawienia sprawozdawcy dalszych uwag oraz sugestii dotyczących wyjaśnień i poprawek.

Możemy mieć nadzieję, że ten krótszy okres konsultacji z bardziej ukierunkowanym zakresem grup i organizacji pozwoli na sprawne opracowanie ostatecznej wersji Załącznika 1 w 2020 roku.